La 12 detrol

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Etiqueta: Detrol la - tolterodina cápsula de tartrato, de liberación prolongada . NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en el embalaje exterior del medicamento "href =" # "> Código NDC (s): 54868-4514-0, 54868-4514-1, 54868-5126-0, 54868-5126-1 Empaquetador: Physicians Total Care, Inc. Esta es una etiqueta de reenvasado. Código Fuente NDC (s): 0.009-5190. 0009-5191 Categoría: PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS HUMANO DE LA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado del marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de drogas Actualizado 14 de de enero de, 2010 Si usted es un consumidor o paciente visite la versión. Información de prescripción completa 1 INDICACIONES Y USO Detrol La Cápsulas está indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria, urgencia y frecuencia [ver Estudios clínicos (14)]. 2.1 Información de dosificación La dosis recomendada de Detrol La Cápsulas es de 4 mg una vez al día con agua y se tragan enteros. La dosis puede reducirse a 2 mg diarios basados ​​en la respuesta y tolerabilidad individual; Sin embargo, están disponibles para Detrol La 2 mg de datos limitados sobre la eficacia [véase Estudios clínicos (14)]. 2.2 Ajuste de la dosis en poblaciones específicas Para los pacientes con leve a moderada insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A o B) o insuficiencia renal grave (CCR 10 - 30 ml / min), la dosis recomendada de El Detrol LA es de 2 mg una vez al día. DETROL LA no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Los pacientes con CCr menos de 10 ml / min no se han estudiado y no se recomienda el uso de Detrol La en esta población [véase Advertencias y precauciones (5.4). USO en poblaciones específicas (8.6. 8.7)]. 2.3 Ajuste de la dosis en presencia de Medicamentos concomitantes Para los pacientes que están tomando fármacos que son potentes inhibidores de CYP3A4 [p. ej. ketoconazol, claritromicina, ritonavir], la dosis recomendada de El Detrol LA es de 2 mg una vez al día [véase Interacciones farmacológicas (7.2)]. Los 2 mg cápsulas son de color azul-verde con el símbolo y 2 impreso en tinta blanca. Los 4 mg cápsulas son de color azul con el símbolo y 4 impreso en tinta blanca. retención urinaria retención gástrica glaucoma de ángulo estrecho 5.1 Retención Urinaria Administrar Detrol La Cápsulas con precaución en pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria. [Véase Contraindicaciones (4)]. 5.2 Trastornos gastrointestinales Detrol La administrar con precaución en pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica. Detrol La, al igual que otros fármacos antimuscarínicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y se debe utilizar con precaución en pacientes con afecciones asociadas con la disminución de la motilidad gastrointestinal (por ejemplo, la atonía intestinal) [véase Contraindicaciones (4)]. 5.3 Controlada Glaucoma de ángulo estrecho Detrol La administrar con precaución en pacientes en tratamiento para el glaucoma de ángulo estrecho [véase Contraindicaciones (4)]. El aclaramiento de tolterodina de liberación inmediata administrada por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos que en los voluntarios sanos. Para los pacientes con leve a moderada insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A o B), la dosis recomendada para Detrol La es de 2 mg una vez al día. DETROL LA no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) [ver Dosificación y administración (2.2) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. insuficiencia renal puede alterar significativamente la disposición de tolterodina y sus metabolitos. La dosis de Detrol La debe reducirse a 2 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (CCR: 10-30 ml / min). Los pacientes con CCr menos de 10 ml / min no se han estudiado y no se recomienda el uso de Detrol La en esta población [ver Dosificación y administración (2.2). y Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Detrol La administrar con precaución en pacientes con miastenia gravis, una enfermedad caracterizada por una disminución de la actividad colinérgica en la unión neuromuscular. 5.7 Uso en pacientes con congénita o adquirida Prolongación del QT En un estudio del efecto de tolterodina comprimidos de liberación inmediata en el intervalo QT [ver Farmacología clínica (12.2)] del efecto sobre el intervalo QT apareció mayor para 8 mg / día (dos veces la dosis terapéutica) en comparación con 4 mg / día y fue más pronunciado en los metabolizadores lentos de CYP2D6 (PM) que los metabolizadores rápidos (EMS). El efecto de tolterodina 8 mg / día no era tan grande como la observada después de cuatro días de dosificación terapéutica con el moxifloxacino de control activo. Sin embargo, los intervalos de confianza se superponen. Estas observaciones deben ser considerados en las decisiones clínicas para prescribir Detrol la de los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o para pacientes que están tomando la clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol) medicamentos antiarrítmicos. No ha habido ninguna asociación de torsión de punta en la experiencia internacional tras la comercialización de DETROL o Detrol La. Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. 6.1 Experiencia en ensayos clínicos La eficacia y seguridad de Detrol La Cápsulas fue evaluada en 1073 pacientes (537 asignado a Detrol La, 536 asignados al placebo) que fueron tratados con 2, 4, 6, u 8 mg / día durante un máximo de 15 meses. Estos incluyen un total de 1.012 pacientes (505 asignados al azar a Detrol La 4 mg una vez al día y 507 asignados al azar a placebo) inscrito en un estudio de 12 semanas, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, clínica eficacia y seguridad. Los eventos adversos fueron reportados en 52% (n = 263) de los pacientes que reciben DETROL Los Ángeles y en el 49% (n = 247) de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos más comunes reportados por los pacientes que recibieron eran Detrol La boca seca, dolor de cabeza, estreñimiento y dolor abdominal. sequedad de boca fue el evento adverso más frecuentemente reportado para los pacientes tratados con Detrol la que ocurre en el 23,4% de los pacientes tratados con DETROL LA y el 7,7% de los pacientes tratados con placebo. sequedad de boca, estreñimiento, visión anormal (anomalías de alojamiento), retención urinaria, sequedad en los ojos y se espera que los efectos secundarios de los agentes antimuscarínicos. Un evento adverso grave se informó en un 1,4% (n = 7) de los pacientes que reciben DETROL LA y un 3,6% (n = 18) de los pacientes que recibieron placebo. La Tabla 1 enumera los eventos adversos, independientemente de la causalidad, que se informaron en el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas con una incidencia mayor que el placebo y en mayor o igual al 1% de los pacientes tratados con Detrol la 4 mg una vez al día. Tabla 1. Incidencia (%) de eventos adversos Exceder Placebo tarifas y reportada en Mayor o igual a 1% de los pacientes tratados con Detrol La (4 mg diarios) en un 12 semanas, la Fase 3 de ensayos clínicos (*) (*) En número entero más cercano. La frecuencia de interrupción debido a eventos adversos fue mayor durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Un porcentaje similar de pacientes tratados con Detrol La o placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. sequedad de boca fue el evento adverso más común que conduce a la interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibieron Detrol La [n = 12 (2,4%) frente a placebo n = 6 (1,2%)]. La experiencia posterior a la comercialización 6.2 Los siguientes eventos se han reportado en asociación con el uso de tolterodina durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo: General: reacciones anafilácticas, incluyendo angioedema; Cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, edema periférico; Gastrointestinales: diarrea; Centroamérica / Nervioso Periférico: confusión, desorientación, pérdida de memoria, alucinaciones. Se han reportado informes de empeoramiento de los síntomas de la demencia (por ejemplo, confusión, desorientación, delirio) después del tratamiento con tolterodina se inició en pacientes que toman inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia. Debido a que estos eventos son reportados de manera espontánea a partir de la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de los acontecimientos y el papel de tolterodina en su causalidad no puede determinarse de forma fiable. 7.1 Inhibidores potentes del CYP2D6 La fluoxetina, un potente inhibidor de la actividad de CYP2D6, inhibió significativamente el metabolismo de tolterodina liberación inmediata en los metabolizadores CYP2D6, resultando en un aumento de 4,8 veces en el AUC de tolterodina. Hubo una disminución del 52% en la Cmax y una disminución del 20% en el AUC de tolterodina 5-hidroximetilo (5-HMT), el metabolito farmacológicamente activo de tolterodina [ver Farmacología clínica (12.1)]. Las sumas de las concentraciones séricas de tolterodina sin unir y 5-HMT solamente son 25% más alto durante la interacción. No se requiere ajuste de la dosis cuando se tolterodina y fluoxetina se co-administran [ver Farmacología clínica (12.3)]. 7.2 Inhibidores potentes del CYP3A4 Ketoconazol (200 mg al día), un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó la Cmax media y el AUC de tolterodina por 2 y 2,5 veces, respectivamente, en los metabolizadores lentos de CYP2D6. Para los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como itraconazol, claritromicina o ritonavir, la dosis recomendada de El Detrol LA es de 2 mg una vez al día [ver Dosificación y administración (2.2). Farmacología clínica (12.3)]. Sin clínicamente se han observado interacciones relevantes cuando tolterodina se administra conjuntamente con warfarina, con un fármaco anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y levonorgestrel, o con diuréticos [ver Farmacología clínica (12.3)] 7.4 Otros fármacos metabolizados por el citocromo P450 isoenzimas Los datos in vivo de interacción farmacológica muestran que la tolterodina liberación inmediata no da como resultado la inhibición clínicamente relevante de CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 como se evidencia por la falta de influencia en la cafeína drogas marcadores, debrisoquina, S-warfarina, y omeprazol [ ver Farmacología clínica (12.3)]. 7.5 Droga-laboratorio-Interacciones con las pruebas No se han estudiado las interacciones entre las pruebas de tolterodina y de laboratorio. El uso concomitante de El Detrol LA con otros agentes anticolinérgicos (antimuscarínicos) puede aumentar la frecuencia y / o severidad de la sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, somnolencia y otros efectos farmacológicos anticholienrgic. Embarazo categoría C. En aproximadamente 9-12 veces la exposición clínica a los componentes farmacológicamente activos de Detrol La, no se observaron anomalías o malformaciones en ratones (basadas en el AUC de tolterodina y su metabolito 5-HMT a una dosis de 20 mg / kg / día) . En 14-18 veces la exposición (dosis de 30 a 40 mg / kg / día) en ratones, la tolterodina se ha demostrado ser embrioletales y reducir el peso fetal, y aumentar la incidencia de anormalidades fetales (paladar hendido, anomalías digitales, intra hemorragia abdominal y diversas anomalías esqueléticas, la reducción de la osificación principalmente). conejas preñadas tratadas por vía subcutánea a aproximadamente 0,3 - 2,5 veces la exposición clínica (dosis de 0,8 mg / kg / día) no mostraron ninguna embriotoxicidad o teratogenicidad. No hay estudios de tolterodina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, Detrol La debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. La tolterodina se excreta en la leche en ratones. Las crías de ratones hembra tratados con tolterodina 20 mg / kg / día durante el período de lactancia se había reducido ligeramente el aumento de peso corporal. La descendencia recuperó el peso durante la fase de maduración. No se sabe si la tolterodina se excreta en la leche humana; Por lo tanto, Detrol La no debe administrarse durante la lactancia. Una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender Detrol La en madres lactantes. La eficacia en la población pediátrica no ha sido demostrada. La farmacocinética de tolterodina de liberación prolongada cápsulas se han evaluado en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 11-15 años. La relación de concentración de dosis-plasma fue lineal en el intervalo de las dosis evaluadas. relaciones padre / metabolitos distinto según el estado metabolizador del CYP2D6 [ver Farmacología clínica (12.3)]. CYP2D6 metabolizadores tenido bajas concentraciones séricas de tolterodina y altas concentraciones del metabolito activo 5-HMT, mientras que los metabolizadores pobres tenían altas concentraciones de tolterodina y las concentraciones de metabolitos activos despreciables. Un total de 710 pacientes pediátricos (486 en Detrol La, 224 con placebo) con 5-10 años de edad la frecuencia urinaria e incontinencia de urgencia fueron estudiados en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, de 12 semanas. El porcentaje de pacientes con infecciones del tracto urinario superior en los pacientes tratados con Detrol La (6,6%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (4,5%). trastornos de la conducta y de la atención agresivos, anormales e hiperactivos se produjo en el 2,9% de los niños tratados con Detrol La comparación con el 0,9% de los niños tratados con placebo. No se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes de mayor edad y más jóvenes tratados con tolterodina. En estudios de dosis múltiple en el que se administró tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces), las concentraciones séricas de tolterodina y de 5-HMT fueron similares en voluntarios sanos de edad avanzada (64 a la 80 años) y los jóvenes voluntarios sanos (edad inferior a 40 años). En otro estudio clínico, los voluntarios de edad avanzada (71 a 81 años) se les dio la tolterodina de liberación inmediata de 2 ó 4 mg (1 ó 2 mg dos veces). La media de las concentraciones séricas de tolterodina y 5-HMT en estos voluntarios eran aproximadamente un 20% y un 50% mayores, respectivamente, que las concentraciones reportadas en voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, no se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes mayores y menores de tolterodina en la Fase 3, de 12 semanas, controlado estudios clínicos; Por lo tanto, no se recomienda un ajuste de la dosis de tolterodina para los pacientes de edad avanzada. insuficiencia renal puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos. En un estudio realizado en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 niveles / min, tolterodina y 5-HMT mL fueron aproximadamente 2-3 veces mayor en los pacientes con insuficiencia renal que en los voluntarios sanos. Los niveles de exposición de otros metabolitos de tolterodina (ácido tolterodina por ejemplo, N - dealkylated ácido tolterodina, N - dealkylated tolterodina y N - dealkylated tolterodina hidroxi) fueron significativamente mayores (10 a 30 veces) en pacientes con insuficiencia renal en comparación con los voluntarios sanos. La dosis recomendada para los pacientes con insuficiencia renal grave (CCR: 10-30 ml / min) es Detrol La 2 mg al día. Los pacientes con CCr menos de 10 ml / min no se han estudiado y no se recomienda el uso de Detrol La en esta población [ver Dosificación y administración (2.2) y Advertencias y precauciones (5.5)]. Detrol La no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal [CCr 30-80 ml / min]. insuficiencia hepática puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata. En un estudio de tolterodina liberación inmediata realizado en pacientes cirróticos (Child-Pugh clase A y B), la vida media de eliminación de tolterodina de liberación inmediata fue mayor en los pacientes cirróticos (media, 7,8 horas) que en los voluntarios sanos, jóvenes y ancianos (media, 2 a 4 horas). El aclaramiento de tolterodina de liberación inmediata administrada por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos (1.0 3.8 L / h / kg). La dosis recomendada para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A o B) es Detrol La 2 mg una vez al día. DETROL LA no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) [ver Dosificación y administración (2.2) y Advertencias y precauciones (5.4)]. La farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y 5-HMT no están influenciados por el género. La media de C max de tolterodina de liberación inmediata (1,6 g ∙ h / L en las mujeres) son también similares. La vida media de eliminación de tolterodina liberación inmediata tanto para los hombres como en mujeres es de 2,4 horas y la vida media de 5-HMT es de 3,0 horas en hembras y machos en 3,3 horas. No se han establecido diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. La sobredosis con Detrol La Cápsulas potencialmente puede dar lugar a graves efectos anticolinérgicos centrales y debe ser tratada en consecuencia. la monitorización del ECG se recomienda en caso de sobredosis. En los perros, se observaron cambios en el intervalo QT (ligera prolongación de 10% a 20%) a una dosis de suprapharmacologic 4,5 mg / kg, que es aproximadamente 68 veces más alta que la dosis recomendada en humanos. En los ensayos clínicos de voluntarios normales y pacientes, se observó una prolongación del intervalo QT con tolterodina de liberación inmediata en dosis de hasta 8 mg (4 mg dos veces) y las dosis más altas no fueron evaluados [ver Advertencias y precauciones (5.6) y Farmacología clínica (12.2)] . Un niño de 27 meses de edad que ingirió 5 al 7 de tolterodina de liberación inmediata mg 2 comprimidos se trató con una suspensión de carbón activado y fue hospitalizado durante la noche con síntomas de sequedad en la boca. El niño se recuperó totalmente. Detrol La cápsulas contienen tartrato de tolterodina. El resto activo, la tolterodina, es un antagonista del receptor muscarínico. El nombre químico de tartrato de tolterodina es (R) - N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil) -3-fenilpropanamina tartrato de L-hidrógeno. La fórmula empírica de tartrato de tolterodina es C 26 H 37 NO 7. Su estructura es: tartrato de tolterodina es un polvo blanco cristalino con un peso molecular de 475,6. El valor de pKa es de 9,87 y la solubilidad en agua es de 12 mg / ml. Es soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol, y prácticamente insoluble en tolueno. El coeficiente de reparto (log D) entre el n-octanol y el agua es de 1.83 a pH 7.3. Detrol La 4 mg cápsulas para administración oral contiene 4 mg de tartrato de tolterodina. Los ingredientes inactivos son sacarosa, almidón, hipromelosa, etilcelulosa, triglicéridos de cadena media, ácido oleico, gelatina, y FDC azul # 2. Detrol La cápsula de 2 mg para administración oral contiene 2 mg de tartrato de tolterodina, y los siguientes ingredientes inactivos: sacarosa, almidón, hipromelosa, etilcelulosa, triglicéridos de cadena media, ácido oleico, gelatina, óxido de hierro amarillo, azul y FDC # 2. Tanto los 2 mg y 4 mg puntos fuertes de la cápsula están impresas con una tinta de impresión de calidad farmacéutica que contiene esmalte goma laca, dióxido de titanio, glicol de propileno, y simeticona. 12.1 Mecanismo de acción La tolterodina actúa como un antagonista competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos postganglionares. Tanto contracción de la vejiga urinaria y la salivación son mediados a través de receptores muscarínicos colinérgicos. Después de la administración oral, la tolterodina es metabolizada en el hígado, lo que resulta en la formación de tolterodina 5-hidroximetilo (5-HMT), el principal metabolito farmacológicamente activo. 5-HMT, que exhibe una actividad antimuscarínico similar a la de tolterodina, contribuye significativamente al efecto terapéutico. Tanto la tolterodina y 5-HMT exhiben una alta especificidad por los receptores muscarínicos, ya que ambos muestran una actividad insignificante o afinidad por otros receptores de neurotransmisores y otras dianas celulares potenciales, como los canales de calcio. La tolterodina tiene un efecto pronunciado sobre la función de la vejiga. Efectos sobre los parámetros urodinámicos antes y 1 y 5 horas después de una dosis única de 6,4 mg de tolterodina de liberación inmediata se determinaron en voluntarios sanos. Los principales efectos de tolterodina a 1 y 5 horas eran un aumento de la orina residual, lo que refleja un vaciado incompleto de la vejiga, y una disminución en la presión del detrusor. Estos resultados son consistentes con una acción antimuscarínicos en el tracto urinario inferior. El efecto de 2 mg y 4 mg BID BID DETROL de liberación inmediata (IR tolterodina) tabletas en el intervalo QT se evaluó en un cruce de 4 vías, estudio doble ciego, con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg QD) en varón sano (N = 25) y mujeres (n = 23) voluntarios de edad 18-55 años. Los sujetos del estudio [aproximadamente igual representación de los metabolizadores rápidos del CYP2D6 (EMS) y los metabolizadores pobres (PMs)] completaron los períodos de 4 días consecutivos de dosificación con moxifloxacino 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID, y el placebo. La dosis BID 4 mg de IR tolterodina (dos veces la dosis máxima recomendada), fue elegido porque esta dosis resulta en una exposición tolterodina similar a la observada tras la administración conjunta de tolterodina 2 mg dos veces con inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 [ver DROGAS Interacciones (7.2)]. intervalo QT se mide durante un período de 12 horas después de la dosificación, incluyendo el tiempo de la concentración plasmática máxima (Tmax) de la tolterodina y en estado estacionario (Día 4 de la dosificación). La tabla 2 resume el cambio medio desde el inicio hasta el estado de equilibrio en el intervalo QT corregido (QTc) en relación con el placebo a la hora de tolterodina concentraciones pico (1 hora) y moxifloxacino (2 hora). Tanto Friedericia de (QT c F) y una población específica (QT c P) método se utilizan para corregir el intervalo QT por la frecuencia cardíaca. Ningún método de corrección del intervalo QT solo es conocido por ser más válidas que otras. intervalo QT se midió de forma manual y por la máquina, y se presentan los datos de ambos. El incremento medio de la frecuencia cardiaca asociada a la dosis / día 4 mg de tolterodina en este estudio fue de 2,0 latidos / minuto y 6,3 latidos / minuto con 8 mg / día de tolterodina. El cambio en la frecuencia cardíaca con moxifloxacino fue de 0,5 latidos / minuto. Tabla 2. El cambio promedio (CI) en el QTc desde el inicio hasta el estado estacionario (Día 4 de la dosificación) a Tmáx (en relación con el placebo) * En el Tmáx de 1 hora; 95% Intervalo de confianza. † En Tmax de 2 horas; 90% Intervalo de confianza. ‡ El efecto sobre el intervalo QT con 4 días de administración de moxifloxacino en este ensayo QT puede ser mayor que la que típicamente observado en los ensayos de QT de otros fármacos. La razón de la diferencia entre la máquina y de lectura manual de las intervalo QT no está claro. El efecto QT de tolterodina comprimidos de liberación inmediata apareció mayor para 8 mg / día (dos veces la dosis terapéutica) en comparación con 4 mg / día. El efecto de tolterodina 8 mg / día no era tan grande como la observada después de cuatro días de dosificación terapéutica con el moxifloxacino de control activo. Sin embargo, los intervalos de confianza se superponen. se encontró efecto de tolterodina sobre el intervalo QT que se correlaciona con la concentración plasmática de la tolterodina. No parece haber un mayor aumento del intervalo QT c en metabolizadores lentos de CYP2D6 que en los metabolizadores rápidos del CYP2D6 después del tratamiento con tolterodina en este estudio. Este estudio no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o los niveles de dosis. No ha habido ninguna asociación de torsión de punta en la experiencia internacional tras la comercialización de DETROL o Detrol La [ver Advertencias y precauciones (5.6)]. Absorción: En un estudio con una solución de 14 C-tolterodina en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de 5 mg, se absorbe al menos 77% de la dosis marcada radiactivamente. C max y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) determinada después de la dosificación de tolterodina liberación inmediata son en el rango de 1 a 4 mg proporcional a la dosis. Sobre la base de la suma de las concentraciones séricas de tolterodina sin unir y 5-HMT (), el AUC de tolterodina de liberación prolongada de 4 mg al día es equivalente a la tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces). C max y C min niveles de liberación prolongada tolterodina son aproximadamente el 75% y el 150% de la tolterodina de liberación inmediata, respectivamente. Las concentraciones séricas máximas de liberación prolongada tolterodina se observan 2 a 6 horas después de la administración de la dosis. Efecto de los alimentos: No hay efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de tolterodina de liberación prolongada. Distribución: La tolterodina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, principalmente alpha 1 glicoproteína ácida. concentraciones no unidas de tolterodina promedio 3,7% 26,7 L. Metabolismo: La tolterodina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral. La ruta metabólica principal consiste en la oxidación del grupo 5-metilo y está mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y conduce a la formación de un metabolito farmacológicamente activo, 5-HMT. Además el metabolismo conduce a la formación del ácido 5-carboxílico y N - dealkylated metabolitos del ácido 5-carboxílicos, que representan el 51% del 6,3% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. La variabilidad en el metabolismo: Un subconjunto de las personas (aproximadamente el 7% de los caucásicos y aproximadamente el 2% de los afroamericanos) son metabolizadores lentos de CYP2D6, la enzima responsable de la formación de 5-HMT de tolterodina. La vía identificada de metabolismo para estos individuos (esto resulta en concentraciones séricas significativamente más altos de tolterodina y en concentraciones insignificantes de 5-HMT. Excreción: Después de la administración de una dosis oral de 5 mg de 14 solución de C-tolterodina a voluntarios sanos, 77% de la radioactividad se recuperó en la orina y 17% se recuperó en las heces en 7 días. Menos de 1% (menos de 2,5% en los metabolizadores pobres) de la dosis se recuperó como tolterodina intacto, y 5% a 14% (menos del 1% en los metabolizadores pobres) se recuperó como 5-HMT. Un resumen de la media (desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos pobres metabolizadores (PM) tolterodina de liberación prolongada y 5-HMT en extenso (EM) y se proporciona en la Tabla se obtuvieron 3. Estos datos luego de dosis únicas y múltiples de liberación prolongada tolterodina se administró diariamente a 17 voluntarios sanos de sexo masculino (13 EM, 4 horas). Tabla 3 Resumen de los medios (DE) Parámetros farmacocinéticos de tolterodina de liberación prolongada y su metabolito activo (5-hidroximetil tolterodina) en voluntarios sanos Cmax = concentración máxima en suero; t = Tiempo máximo de ocurrencia de C max; C = concentración promedio de media en suero; t = 1/2 media de eliminación terminal vida. * Los datos se presentan como mediana (rango). † Parámetro dosis normalizada 8-4 mg para los datos de una sola dosis. ‡ = no aplicable. inhibidores potentes del CYP2D6. La fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un potente inhibidor de la actividad de CYP2D6. En un estudio para evaluar el efecto de la fluoxetina en la farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos, se observó que la fluoxetina inhibe significativamente el metabolismo de tolterodina liberación inmediata en metabolizadores extensivos, lo que resulta en un aumento de 4,8 veces en el AUC de tolterodina. Hubo una disminución del 52% en la Cmax y una disminución del 20% en el AUC de tolterodina 5-hidroximetilo (5-HMT, el metabolito farmacológicamente activo de tolterodina). por lo tanto la fluoxetina altera la farmacocinética en pacientes que de otro modo serían los metabolizadores rápidos del CYP2D6 de tolterodina de liberación inmediata para parecerse al perfil farmacocinético en los metabolizadores pobres. Las sumas de las concentraciones séricas no unidas de tolterodina de liberación inmediata y 5-HMT solamente son 25% más alto durante la interacción. No se requiere ajuste de la dosis cuando se tolterodina y la fluoxetina, son co-administrados. inhibidores potentes de CYP3A4. El efecto de una dosis diaria de 200 mg de ketoconazol en la farmacocinética de tolterodina liberación inmediata se estudió en 8 voluntarios sanos, todos los cuales eran metabolizadores lentos de CYP2D6. En presencia de ketoconazol, la media de Cmax y AUC de tolterodina aumentó en 2 y 2,5 veces, respectivamente. Sobre la base de estos hallazgos, otros inhibidores potentes de CYP3A4 también pueden conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tolterodina. Para los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como itraconazol, miconazol, claritromicina, ritonavir, la dosis recomendada de Detrol La se encuentra a 2 mg al día [ver Dosificación y administración (2.3)]. La warfarina. En voluntarios sanos, la coadministración de liberación inmediata de tolterodina 4 mg (bid 2 mg) durante 7 días y una sola dosis de warfarina 25 mg en días 4 no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina, la supresión de Factor VII, o sobre la farmacocinética de la warfarina. Anticonceptivos orales. Tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 30 g) como lo demuestra el seguimiento de etinil estradiol y levo-norgestrel lo largo de un período de 2 meses en mujeres voluntarias sanas. Los diuréticos. La coadministración de tolterodina de liberación inmediata hasta 8 mg (4 mg bid) durante hasta 12 semanas con agentes diuréticos, como la indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, bendroflumetiazida, clorotiazida, metilclorotiazida, o furosemida, no causó ningún electrocardiográfica adversa (ECG) efectos . Efecto de la tolterodina sobre otros fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Tolterodina de liberación inmediata no causa interacciones clínicamente significativas con otros fármacos metabolizados por las principales enzimas que metabolizan fármacos CYP. Los datos in vivo de interacción farmacológica muestran que la tolterodina liberación inmediata no da como resultado la inhibición clínicamente relevante de CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 como se evidencia por la falta de influencia en la drogas marcadores cafeína, debrisoquina, S-warfarina, y omeprazol. Los datos in vitro muestran que la tolterodina de liberación inmediata es un inhibidor competitivo de CYP2D6 en concentraciones altas (K i 1,05 M), mientras que la tolterodina liberación inmediata así como la 5-HMT están desprovistos de cualquier potencial inhibidor significativo con respecto a las otras isoenzimas. 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Se realizaron estudios de carcinogenicidad con tolterodina en ratones y ratas. A la dosis máxima tolerada en ratones (30 mg / kg / día), ratas hembras (20 mg / kg / día), y las ratas macho (30 mg / kg / día), los márgenes de exposición fueron de aproximadamente 6-9 veces, 7 veces , y 11 veces la exposición clínica a los componentes farmacológicamente activos de Detrol la (basada en el AUC de la tolterodina y su metabolito 5-HMT). En estos márgenes de exposición, hay un aumento en los tumores fue encontrado en cualquiera de los ratones o ratas. No se detectaron efectos mutagénicos o genotóxicos de tolterodina en una batería de pruebas in vitro, incluyendo ensayos de mutación bacteriana (test de Ames) en 4 cepas de Salmonella typhimurium y en 2 cepas de Escherichia coli, un ensayo de mutación genética en células de linfoma L5178Y ratón, y pruebas de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. La tolterodina también fue negativo in vivo en el ensayo de micronúcleos de médula ósea en el ratón. En ratones hembra tratados durante 2 semanas antes del apareamiento y durante la gestación con 20 mg / kg / día (aproximadamente 9-12 veces la exposición clínica a través AUC), se observaron ni efectos sobre el rendimiento reproductivo o la fertilidad. En ratones machos, una dosis de 30 mg / kg / día no indujo ningún efecto adverso sobre la fertilidad. Se evaluaron Detrol La Cápsulas de 2 mg en 29 pacientes en un estudio de dosis-efecto de la Fase 2. Se evaluó Detrol La 4 mg para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia y frecuencia en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, de fase 3, de 12 semanas de estudio. Un total de 507 pacientes recibieron Detrol La 4 mg una vez al día por la mañana y 508 recibieron placebo. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (95%) y mujeres (81%), con una edad media de 61 años (rango, 20 a 93 años). En el estudio, 642 pacientes (42%) eran de 65 a 93 años de edad. El estudio incluyó a pacientes que se sabe que responden a la tolterodina de liberación inmediata y otros medicamentos anticolinérgicos, sin embargo, el 47% de los pacientes que nunca recibieron tratamiento farmacológico previo para la vejiga hiperactiva. Al inicio del estudio, el 97% de los pacientes tenían al menos 5 episodios de incontinencia de urgencia por semana y el 91% de los pacientes tenían 8 o más micciones por día. La evaluación de la eficacia primaria fue el cambio en el número medio de episodios de incontinencia por semana en la semana 12 desde la línea de base. medidas secundarias de eficacia incluyeron cambios en el número medio de micciones por día y el volumen medio evacuado por micción en la semana 12 desde la línea de base. Los pacientes tratados con Detrol La experimentaron una disminución estadísticamente significativa en el número de la incontinencia urinaria por semana desde el inicio hasta la última evaluación (semana 12), en comparación con el placebo, así como una disminución en la frecuencia urinaria diaria promedio y un aumento en el volumen medio de orina por vacío . cambio desde el inicio de episodios de incontinencia por semana, frecuencia urinaria, y el volumen anulados entre el placebo y Detrol La significaría se resumen en la Tabla 4. Tabla 4. Intervalos de confianza del 95% (IC) para la diferencia entre Detrol La (4 mg al día) y placebo para el Cambio medio en la semana 12 de la línea de base *